Arvostettu British Medical Journal, BMJ, julkaisi keskustelua herättäneen artikkelin tyydyttyneen rasvan terveysvaikutuksista (1), jonka myös suomalainen media huomioi. Artikkelissa ei havaittu yhteyttä tyydyttyneen rasvan saannin ja sydäntautisairastuvuuden välillä.

BMJ:n artikkeli pohjautuu ns. meta-analyysiin, joka yhdistää usean eri tutkimuksen aineistoja ja tuloksia. Meta-analyysillä voidaan lisätä näytön voimaa ja tarkkuutta, jos jostain ilmiöstä on tehty useita hyviä, mutta pieniä tutkimuksia. Näin saadaan parempi arvio, kuinka vahva tieteellinen näyttö on jostakin asiasta.

Meta-analyysejä tehdään erityisesti satunnaistetuista, kontrolloiduista tutkimuksista. Ne ovat vahvin tapa osoittaa tutkimuksella, miten jokin interventio vaikuttaa terveyteen. Satunnaistetussa tutkimuksessa osalle satunnaisesti valittuja tutkimushenkilöitä annetaan hoitoa, toisille ei. Näin hoitoa saavista ja hoidotta jäävistä ryhmistä tulee keskenään vertailukelpoisia.

Satunnaistaminen antaa mahdollisuuden sulkea pois monta intervention tuloksiin vaikuttavaa harhalähdettä. Satunnaistamisella saatuja tutkimustuloksia on myös suhteellisen helppo yhdistää meta-analyysissä.

Meta-analyysejä on kuitenkin alettu tehdä yhä enemmän myös havainnoivista tutkimuksista, kuten yllämainittu BMJ:n artikkeli. Havainnoivissa tutkimuksissa tutkimuksen tekijä ei luo tarkkaa koeasetelmaa, vaan tutkija yksinkertaisesti havainnoi, kerää tietoa tutkimuksen kohteena olevasta väestöstä ja sen käyttäytymisestä ja mahdollisista seurauksista.

Havainnoivien tutkimusten näyttö heikko

BMJ:n artikkeli on jo seitsemäs meta-analyysi tyydyttyneiden rasvojen yhteydestä sydän- ja verisuonisairauksiin, joka pohjautuu havainnoiviin tutkimuksiin. Havainnointitutkimuksia aiheesta on yhteensä noin 40. Meta-analyysissä ei kyetty havaitsemaan yhteyttä tyydyttyneen rasvan ja sydäntautisairastuvuuden välillä. Tulokset ovat samansuuntaisia kuin aiemmissa havainnoivien tutkimusten meta-analyyseissä on saatu, eli mitään uutta tämä analyysi ei suoranaisesti tuo.

Kirjoittajat huomioivat itse johtopäätöksissään havainnoivien tutkimusten ja siten myös tämän meta-analyysin ongelmat: ”Saturated fats are not associated with all cause mortality, CVD, CHD, ischemic stroke, or type 2 diabetes, but the evidence is heterogeneous with methodological limitations.”

Havainnoivissa tutkimuksissa on enemmän harhalähteitä kuin satunnaistetuissa tutkimuksissa. Sekoittavia tekijöitä ja tutkimushenkilöiden valikoitumista ei pystytä kontrolloimaan. Havainnoivista tutkimuksista ei pysty johtamaan kausaliteettia, selvää syy-seuraussuhdetta. Sama koskee myös niistä tehtyjä meta-analyysejä.

Siksi BMJ:n julkaiseman meta-analyysin tuloksia tulee arvioida yhdessä muun tutkimustiedon kanssa. Niihin kuuluvat vahvemman tieteellisen näytön antavat satunnaistetut tutkimukset ja näistä tehdyt meta-analyysit (2). Näissä riski sairastua sydän- ja verisuonitauteihin oli yhteydessä tyydyttyneiden rasvojen saantiin eli päinvastainen tulos kuin mitä nyt BMJ:n havainnoiviin tutkimuksiin perustuvassa analyysissä. Tämän ristiriitaisen tuloksen näyttöasteeltaan vahvempiin tutkimuksiin myös BMJ:n artikkelin kirjoittajat itse toteavat pohdinnassaan.

Tutkimusten yhdistämisen haasteet

Suurin haaste yhdistettäessä eri tutkimuksia on varmistaa niiden yhdenmukaisuus. Miten tutkittavaa ilmiötä on mitattu? Lääketutkimuksissa altisteen (aktiivisen lääkkeen) määrä on todettavissa ja pystytään meta-analyysissä yhdenmukaistamaan, tai ainakin huomioimaan. Toisaalta vasteen, kuten esimerkiksi jonkin sairauden ilmaantuvuuden, määrittämisessä voi olla eroja tutkimusten välillä.

Elintapojen, kuten liikunnan ja ravinnon, antama altistus on huomattavasti vaikeampi yhdenmukaistaa tai ylipäätään mitata. BMJ:n meta-analyysissä oli mukana tutkimuksia, joissa tyydyttyneen rasvan saanti oli määritetty yhden 24-tunnin ruoankäyttöhaastattelun pohjalta ja plasman tai plasmafraktioiden rasvahappoanalyyseistä. Molemmissa menetelmissä on haasteensa yksilötason tyydyttyneen rasvan saannin arvioinnissa (3). Tämä lisää regression dilution -harhan riskiä eli jos altistetta ei pystytä mittaamaan tarkasti, tutkimuksessa aliarvioidaan todellisia yhteyksiä (4).

Lisäksi eri tutkimuksiin osallistuneet tutkittavat henkilöt ovat voineet olla hyvinkin erilaisia. He ovat voineet poiketa toisistaan sukupuolen, iän, sosioekonomisen taustan, etnisyyden, maantieteellisten erojen tai muiden taustatekijöiden mukaan.

Jos tutkittavassa ilmiössä on eroja näiden mukaan, onko tutkimusten yhdistäminen perusteltavissa?

Kärjistetty esimerkki on lääke, jolla on suuri vaikutus naisilla mutta vain vähäinen vaikutus miehillä. Mitä hyötyä on tietää keskimääräinen vaikutus miehillä ja naisilla, jos vaikutukset ovat oikeasti erilaisia?

BMJ:n artikkelin kirjoittajat toteavat itse, että heidän meta-analyysinsa tutkimusten tuloksissa oli eroavaisuuksia. Esimerkiksi tutkimuksissa, joihin osallistui pääsääntöisesti alle 60-vuotiaita henkilöitä, tyydyttynyt rasva olikin yhteydessä sydän- ja verisuonikuolleisuuteen.

Meta-analyyseja on helppo tehdä

Viime vuosina meta-analyysien määrä on kasvanut rajusti, ja tullee edelleen kasvamaan. Aiheesta kuin aiheesta löytyy useita meta-analyysejä; parhaimmista useita kymmeniä. Pahimmillaan toistettuja meta-analyysejä tehdään samoista, usein hyvin rajallisesta määrästä alkuperäistutkimuksia.

Syitä meta-analyysien määrän kasvuun on useita. Meta-analyysejä arvostetaan erittäin paljon. Arvostettu Cochrane Collaboration nostaa, mielestäni yksinkertaistaen, satunnaistettujen tutkimusten meta-analyysit vahvimpaan näytön asteeseen.

Toiseksi, meta-analyysit antavat yhden numeerisen summa-arvion, siksi ne ovat helppo yhteenveto tutkittavasta kohteesta. On kuitenkin epäselvää kuinka luotettava tällainen näennäisesti tarkka arvo on, jos se kuvaa ilmiötä, joka on erilainen eri potilas- tai väestöryhmissä.

Meta-analyysien suosioon vaikuttaa myös, että niitä on suhteellisen helppo tehdä. Periaatteessa kuka tahansa, jolla on pääsy tieteelliseen kirjallisuuteen, voi tehdä meta-analyysin.

Meta-analyysien subjektiivisuus

Meta-analyyseissä on lisäksi subjektiivinen elementti; millä kriteereillä alkuperäistutkimukset valitaan mukaan meta-analyysiin? Nämä riippuvat meta-analyysin tekijän valinnoista. Niinpä tutkija voi vaikuttaa itse siihen mitä meta-analyysi lopulta osoittaa, kun hän valitsee kriteerit millä tutkimukset valitaan meta-analyysiin.

Tarpeelliset mutta riittämättömät meta-analyysit

Ongelmista huolimatta meta-analyysit ovat hyödyllinen väline tehdä systemaattisia katsauksia. Tutkimusten ja tutkimustiedon määrä kasvaa koko ajan, ja meta-analyysi tarjoaa yhden työkalun kasvavan tietomäärän ymmärtämiseen.

Meta-analyysi ei kuitenkaan yksin riitä systemaattisen katsauksen tietopohjaksi. Meta-analyysi itse kuuluu tutkimusmuotona kategoriaan ”havainnoivat tutkimukset”, myös silloin kun ne tehdään satunnaistetuista tutkimuksista.

Meta-analyysit eivät myöskään pysty korjaamaan alkuperäisten tutkimusten tiedonpuutteita ja niiden menetelmällisiä ongelmia.

Tutkimukset, joihin tässä kirjoituksessa viitattiin:

1. de Souza RJ, Mente A, Maroleanu A, Cozma AI, Ha V, Kishibe Teruko et al.Intake of saturated and trans unsaturated fatty acids and risk of all cause mortality, cardiovascular disease, and type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis of observational studies. BMJ 2015;351:h3978

2. Hooper L, Martin N, Abdelhamid A, Davey Smith G. Reduction in saturated fat intake for cardiovascular disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 6. Art. No.: CD011737. DOI: 10.1002/14651858.CD011737.

3. Willett W (Ed.) Nutritional epidemiology. Oxford University Press, New York Oxford, pp 34-48 & pp 150-212.

4. Hutcheon JA, Chiolero A, Hanley JA. Random measurement error and regression dilution bias. BMJ 2010;340:c2289

Kommentit

Markku Peltonen THL

31.07.2020 14:18

Kiitos Jani hyvistä huomioista, pari kommenttia:

1. Terminologia meta-analyysi ja systemaattinen kirjallisuuskatsaus: Samaa mieltä, tätä jatkossa hyvä muistaa korostaa ja olla selkeämpi.

2. “löydöstemme mukaan ei ole”, katson tätä perinteisenä tilastotietelijänä: vaatii tarkan tilastollisen arvion jotta näin voi sanoa, ja nykyisin harvinaista että näin tehty. Tämän yksittäisen asian korjaaminen parantaisi tieteellisen kirjallisuuden tasoa jo aika lailla.

3. Kyllä, satunnaistamisella tarkoitan tässä juuri tuota että on todennäköisempää että mielekkäitä yhdistämisiä voi tehdä.

4. Samaa mieltä.

5. Samaa mieltä. (Teen itse pääsääntöisesti havainnoivia tutkimuksia.)

6. “havainnoivien tutkimusten tuottama näyttö on heikkolaatuista”, hyvä kommentti, tämä osa tekstistäni on minunkin mielestä harhaanjohtava/huono.

7. Samaa mieltä että “Meta-analyysin toistaminen ei sinällään ole huono asia”. Cochrane-katsausten käytäntö pitäisi olla käytössä myös tieteellisillä lehdillä. Nyt on tilanteita joissa muutamasta alkuperäistutkimuksesta julkaistu useampia meta-analyysejä ilman, että keskinäisiä eroavaisuuksia käsitelty.

8. En itse usko että suoranainen manipulointi/vilunki kovin yleistä, ei ollut tarkoitus sitä epäillä. Mutta ihmisen ajatusharhat kuten vahvistusvinouma ym voivat hyvinkin vaikuttaa siihen mitä meta-analyysillä lopulta osoitetaan.
Tuo Cochranen protokolla etukäteen hyvä, ja näkisin mielelläni että analyysit yleisesti aina tehtäisiin etukäteen mietityn ja dokumentoidun protokollan mukaan. Satunnaistetuissa tutkimuksissa tämä nykyisin kai jo onkin näin, mutta sama käytäntä tulisi olla havainnoivissa tutkimuksissa.

Jani Ruotsalainen

31.07.2020 12:39

Joukko huomioita kirjoituksesta
Heti alkuun todettakoon, että toimittuani Cochrane-verkostossa 15 vuotta mm. Managing Editorina, koen olevani varsin pätevä kommentoimaan aihetta. Herra Peltosen pääosin ansiokkaassa kirjoituksessa on mielestäni joitain merkittäviä aukkoja, joita pyrin tässä paikkaamaan.
1. On sääli, että termin ’meta-analyysi’ merkitys on ikään kuin vuotanut ja sitä käytetään systemaattisen kirjallisuuskatsauksen synonyymina. Tämä on harmillisen yleistä. Tosiasiassa systemaattisen katsauksen voi aivan perustellusti tehdä ilman meta-analyysia, eli tilastomatemaattista temppua, jolla yhdistetään useamman tutkimuksen riittävän samanlaiset tulokset. Mutta meta-analyysia ei voi tehdä ilman systemaattista katsausta. Tai siinä ei ole ainakaan mitään järkeä koska lukijalle ei kerrottaisi miksi ja miten analyysiin on päätynyt siihen valikoitunut joukko numeroita.
2. Tämä voi olla jonkun mielestä kielellis-semanttista saivartelua mutta mielestäni ei ole sama asia olla havaitsematta yhteyttä ja havaita, että yhteyttä ei ole. Sain muistutella katsausten kirjoittajia harva se päivä, että on rajaton määrä asioita, joita he EIVÄT katsauksessaan löytäneet (esim. että lehmät lentävät). On siis totuudenmukaisempaa raportoida, että löydöstemme mukaan A:n ja B:n välillä ei ole yhteyttä.
3. Satunnaistamalla ei vielä saa tutkimustuloksia. Herra Peltonen tarkoittanee tässä, että satunnaistaminen tuottaa sellaisen aineiston, jolla tehdyt analyysit johtavat tuloksiin, jotka ovat riittävän luotettavia yhdistettäviksi toisten riittävän samankaltaisten tutkimusten tulosten kanssa meta-analyysin keinoin.
4. On ensiarvoisen tärkeää alleviivata, että meta-analyysiin ei voi laittaa mitä tahansa tutkimuksia, kunhan ne vain ovat satunnaistettuja. Tämä ei tietenkään pidä paikkaansa. Systemaattisten kirjallisuuskatsausten sisäänottokriteerit määritellään yleensä käyttäen PICO-järjestelmää. Se tarkoittaa sitä, että tarkasteltava ilmiö määritellään käyttäen neljää kriteeriä, jotka ovat: osallistujat (Participants), tarkasteltava toimenpide (Intervention(s)), verrokki, eli mihin toimenpiteen vaikuttavuutta verrataan, esim. lääketutkimuksissa placebo (Comparison) ja viimeisenä mittari(t), jolla/joilla toimenpiteen vaikuttavuutta mitataan, esim. oireet, vasta-aineiden määrä, sairasloman kesto, tms. (Outcome(s)). Meta-analyysissä on järkeä vain, jos siinä yhdistetään tutkimuksia, jotka ovat riittävän samanlaisia kaikkien näiden kriteerien suhteen. Ja jos halutaan olla vielä krantumpia, niin asetetaan myös laadullinen kriteeri tutkimusasetelman suhteen eli satunnaistaminen. Se miten nämä kriteerit asetetaan vaatii asiantuntemusta mutta myös perusteltuja päätöksiä. Kun koko tämä prosessi esitetään lukijalle ymmärrettävässä muodossa, käytetään siitä nimeä systemaattinen kirjallisuuskatsaus.
5. Herra Peltonen unohtaa mainita, että joissain tapauksissa havainnoiva tutkimusasetelma on ainoa mahdollinen. Esimerkiksi silloin kun tutkijoita kiinnostava päätetapahtuma on erittäin harvinainen tai sen kehittyminen vie kauan aikaa, kuten esimerkiksi useimpien syöpien kanssa, niin ei ole mahdollista pitää kasassa satunnaistettua tutkimusta kymmeniä vuosia. Se vaatisi hirvittävän määrän osallistujia ja olisi erittäin kallista.
6. Herra Peltonen mainitsee sen, että havainnoivien tutkimusten tuottama näyttö on heikkolaatuista mutta ei avaa sitä miksi näin on. Suosittelen asiasta kiinnostunutta lukija perehtymään Cochranen käyttämään GRADE-järjestelmään, jonka avulla määritellään näytön laatu ja muotoillaan mahdollisimman totuudenmukaiset johtopäätökset, jotka huomioivat kaikki relevantit harhan riskit. Itse asiassa nykyään puhutaan mieluummin näytön luotettavuudesta koska laadun arviointi haiskahtaa liian subjektiiviselta.
7. Meta-analyysin toistaminen ei sinällään ole huono asia. Sen vuoksi Cochrane-katsaukset kirjoitetaan niin läpinäkyviksi, että lukija voi niin halutessaan kokeilla mitä tuloksille tapahtuu jos tehdäänkin tutkimusten valikoinnissa toisenlaisia päätöksiä. Cochrane ei kuitenkaan julkaise toisen kirjoittajaporukan tekemää jo olemassa olevan katsauksen toistoa. Mikäli jo julkaistusta katsauksesta löytyy virhe, niin se korjataan ja katsaus julkaistaan uudelleen korjattuna. Ainoastaan silloin kun löydetty virhe on vakava, koko katsaus tehdään alusta asti uudelleen.
8. On totta, että alkuperäistutkimukset sopivasti valikoimalla on mahdollista manipuloida systemaattisen katsauksen meta-analyysin tulos mieleisekseen. Cochranessa tällaista vilunkipeliä karsitaan niin, että ennen varsinaisen katsauksen tekemistä kirjoittajatiimin on kirjoitettava yksityiskohtainen tutkimussuunnitelma (Cohrane-kielellä protokolla), joka vertaisarvioidaan ja jos se hyväksytään, niin se julkaistaan. Tämän jälkeen vasta toteutetaan katsaus ennalta luvatun ja julkaistun suunnitelman mukaisesti. Katsausta toteutettaessa protokollasta saa poiketa ainoastaan hyvin vähän ja perustelluista syistä. Tutkimuskysymystä ei siis todellakaan ronklata uusiksi sen mukaan millaisia tutkimuksia löytyy vaan lopussa vastataan siihen alkuperäiseen kysymykseen, joka protokollassa asetettiin.

×
×
×

Vastaa

Käsitellään kommentteja...

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista. Pakolliset kentät on merkitty *